發展“綠色經濟”已成為全球共識，倡導與推廣“綠色制藥理念與戰略行動業”已在全球范圍內展開。毫無疑問，我國是全球的制藥大國，置身于碳中和、碳達峰的國際浪潮下，重新思考與發展我國制藥產業的未來之路，將會是未來幾十年來的重要議題。尤其在我國，醫藥工業的產業結構，又多集中在原料藥、中間體等高耗能、高污染性的產業鏈端，尋求綠色制藥的關鍵技術，探索藥物新的合成路徑，將變得尤為重要。
連續流反應技術起源于二十世紀九十年代，因其安全、高效、高質與低成本等特點，吸引了國內越來越多的研究者關注和深入研究。
連續流反應技術能夠以很小的反應器體積實現很高的產能和很好工藝性能，從而在源頭上減少事故發生的可能性，真正從本質上減少造成危害的程度，減少意外發生時的損失，體現了連續流技術本質安全的核心價值。連續流技術的另一個核心價值，以連續式操作代替間歇式操作，使得全自控成為可能。連續流工藝生產的自動化程度高，可大幅度減少人工成本，縮短反應時間，提高收率。通過對過程分析技術(PAT)、在線檢測技術的應用，可以做到實時質量監控，從而讓產品質量更可靠。
因此連續流生產將會對我國制藥產業的未來發展帶來巨大機遇。
研究背景
近年來，連續流化學在精細化學品領域越來越受到重視。有一些綜述性的文章或者教科書也分章節對連續流化學的應用作專門討論。
可以有效的控制反應條件；
可以快速進行工藝條件的篩選；
易于實現化合物從實驗室規模放大到工業化生產。
（一）
含硫化合物連續流工藝研究
該綜述在含硫化合物方面做了比較重點的介紹，有含硫雜環化合物的制備，磺酸鹽和亞磺酸鹽的制備，硫脲的制備以及其他含硫化合物參與的反應等（圖1）。
圖1. 含硫化合物的連續流反應研究
在這些應用實例中有單獨應用連續流技術的案例，還有連續流技術與光化學結合的案例，以及連續流技術與電化學相結合的案例。部分案例作者還對連續流工藝和傳統工藝進行了對比，連續流工藝在產品通量、反應時間或者物料用量方面表現了顯著的優勢。
01
連續流技術與光化學結合
Aleman等報道了連續光化學合成來制備異噻唑。（圖1，a）
圖1,a: 連續光化學合成來制備異噻唑
作者用α-亞胺氧基酸作為起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽作為光催化劑，和可見光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后環化合成異噻唑2。作者使用了一個18 mL PFA管式反應器，在40 W的藍光二極管照射下制備了一系列化合物，產品收率適中，但產量是常規條件下的140倍。
圖1，h：對甲氧基苯甲醛連續合成氟甲氧基硫酯25
在伊紅Y催化和藍色LED照射下，對甲氧基苯甲醛會生成的?；杂苫?，然后與硫代磺酸鹽24反應生成氟甲基硫酯，通過連續合成的方式可以達到每天15 g的產率。
02
固定床連續流反應器
文章報道了兩篇利用含磺酸基的固定床連續流反應器的文獻（圖2），分別相對于釜式反應做了比較，結果表明在所有案例中，通量，反應時間和收率等方面連續流工藝都要優于釜式工藝。
圖2. 用磺酸催化的連續流反應研究
Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作為多相催化劑催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57縮合和環化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。
此外，作者開發了一個多步驟的過程制備生物活性的吡唑嘧啶酮，如西地那非及其類似物，在比較短的停留時間條件下得到了較高的產率如圖2。西地那非的多步連續合成總反應時間32.35 min，總收率65%。
03
連續流技術在含硫藥物合成中的應用
文章還報道了近幾年連續流技術在含硫藥物合成中的應用，主要有抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑合成，治療酒精成癮的二硫化四乙基秋蘭姆，環氧合酶-2（COX-2）抑制劑塞來昔布和治療泌尿系統結石和良性前列腺增生的藥物(R)-坦索羅辛等（圖3）。
圖3. 連續流合成含硫藥物的研究
Kim等人報道了抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的連續合成。其主要過程為2-巰基苯并[d]惡唑59的溶液與n-BuLi通過一個Y型混合器后在第一個毛細管反應器中反應脫去侄子形成鋰鹽，在第二個反應器中鋰鹽與二苯基溴甲烷發生親核取代，在非常短的反應時間后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的產率為75%（圖3，a）。
Kobayashi等報道了利用連續流方法制備（R）-坦索羅辛，已經開發了兩種用于合成的多相催化劑。通過四次催化轉化，且不需要分離或純化任何中間體或副產物得到（R）-坦索羅辛總收率為60?%，ee 值64?%（重結晶后ee值為 99?%）。
（二）
有機硒化合物連續流工藝研究
有機硒化合物由于其可能合成具有非凡生物活性和高附加值的綠色化學試劑，在過去的二十多年研究熱度逐漸上升，近期也開始有一些硒參與的連續流工藝報道（圖4）。
圖4. 硒參與的連續流工藝
Santi等開發了用SeO2和雙氧水氧化硫醚制備亞砜和砜的連續流工藝，同時還報道了第一個制備雙硒基苯甲酸的反應并第一個將該反應利用連續流技術實現(圖4 a&b)。除此以外還有利用連續光化學反應制備三氟甲基硒基的反應報道。
（三）
研究匯總
連續流技術在有機硫化學領域的應用是一個非常有價值的研究方向。
在有機硒化學方面，由于目前報告的例子數量較少，還有進一步研究的空間。
連續流技術與其他方法如光化學和電化學等可以很好的配合應用已有很多文獻報道，在氧族有機化合物方面也同樣適用，也是連續化學在氧族有機化學領域的重點研究方向之一。
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